CAR-T e l’ipossia contro i tumori solidi

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CAR-T

Osservate per la prima volta poco più di 30 anni fa, le cellule CAR-T hanno già trovato un loro utilizzo nell’immunoterapia e sono oggi una delle speranze per i malati di tumore in tutto il mondo.

Cosa sono le CAR-T

CAR-T è l’acronimo dell’inglese “Chimeric Antigens Receptor Cells-T”, ovvero le cellule T del recettore chimerico dell’antigene. Si tratta di linfociti con una struttura complessa, modificati con il recettore per permettere alle cellule di produrre una specifica proteina.

Ma come si creano le CAR-T? Normalmente dal sangue del paziente, ma può anche essere utilizzato quello di un donatore. Le cellule T del paziente vengono prelevate attraverso la linfocitoaferesi per poi essere “infettate” con il virus non patogeno che permette la produzione della proteina.

Le CAR-T nella cura del tumore

Una volta terminata la procedura, il sangue è rinfuso al paziente. Ora le cellule T potranno riconoscere il tumore e andare a ucciderlo selettivamente, evitando di agire sul resto del nostro corpo.

Al momento le CAR-T hanno avuto dei buoni risultati contro i tumori ematologici. Vengono oggi utilizzate per la leucemia linfoblastica acuta nei bambini e per il linfoma degli adulti. È da notare che la leucemia linfoblastica acuta è la principale causa di morte in oncologia pediatrica, dal momento che solo il 15% dei più di 400 bambini che si ammalano ogni anno di questa malattia in Italia rispondono alle cure classiche.

Tumori solidi

Mentre la cura dei tumori ematologici attraverso le cellule CAR-T sembra una strada promettente, diversa è la situazione per i tumori solidi.

Il primo problema è quello di individuare un antigene adatto, ovvero che sia molto presente sulle cellule tumorali, ma quasi assente su quelle sane.

La seconda sfida per i ricercatori è di trovare un accesso al microambiente tumorale, ovvero l’insieme di vasi sanguigni, leucociti, fibroblasti e il metaplasma che circondano il tumore. Si tratta di un ambiente ostile per la maggior parte delle cellule. Il microambiente tumorale è strettamente legato allo sviluppo del tumore ed è qui che si concentrano gli studi sull’utilizzo delle CAR-T nell’affrontare i tumori.

Uno di questi, apparso nella rivista Cell Reports Medicine, mostra che esiste una via per permettere alle cellule CAR-T di attaccare quelle tumorali senza effetti collaterali su altre parti del corpo umano. I ricercatori credono che si possa sfruttare l’ipossia, ovvero la mancanza di ossigeno che caratterizza il microambiente tumorale. Questa situazione è infatti particolarmente favorevole al tumore che riesce così a crescere e svilupparsi resistendo agli attacchi del sistema immunitario.

Lo studio “Hypoxia-sensing CAR T cells provide safety and efficacy in treating solid tumors” mostra che il sistema soprannominato HypoxiCAR permette alle cellule CAR-T di attivarsi solamente in condizioni di ipossia, quindi colpendo solamente il microambiente dove, grazie alla mancanza di ossigeno, prolifera il tumore solido.

Per il momento l’HypoxiCAR è stato testato in laboratorio su dei topi a cui erano state inoculate delle cellule tumorali HN3 e, appunto, trattati con le CAR-T. Il cuore e i polmoni non hanno subito danni e allo stesso tempo non si è verificato quella risposta infiammatoria generalizzata che spesso avviene nella cura dei tumori. Questo ha portato i ricercatori a concludere che le cellule CAR-T potranno effettivamente essere utilizzate nella cura dei tumori solidi sfruttando l’ipossia del loro microambiente, evitando tutti quegli effetti collaterali che sono il grande ostacolo all’uso dell’immunoterapia nell’oncologia.

Conclusione

Le CAR-T sono rivoluzionarie e c’è moderato ottimismo in una parte della comunità scientifica sul loro uso futuro per la cura dei tumori solidi, ma siamo ancora a uno stadio embrionale di studio di questo tipo di immunoterapia. Senza dubbio sono necessari degli studi più approfonditi e una maggiore osservazione dei risultati durante la cura dei tumori ematologici.

Dal punto di vista clinico si dovrà affrontare la sindrome da rilascio delle citochine, ovvero quell’infiammazione generica in tutto il corpo che sembra essere eliminata grazie allo sfruttamento dell’ipossia per colpire specificamente il tumore solido. Nonostante la sindrome da rilascio delle citochine si manifesti normalmente con sintomi lievi come la febbre, può provocare problemi molto gravi fino a portare alla morte.

Esiste poi un problema di costi: si stima che al momento la cura di un paziente con le cellule CAR-T possa arrivare a costare fino a un milione di dollari. Ma con un miglioramento dell’efficacia dell’immunoterapia e una parziale riduzione dei costi si potrebbe benissimo arrivare ad avere dei benefici economici nel lungo periodo. È infatti provato che i bambini che subiscono una chemioterapia hanno delle conseguenze nel lungo periodo, ma anche i pazienti adulti sono più portati a varie malattie, con costi aggiuntivi per il budget statale.

Le CAR-T rappresentano quindi una strada lunga e tortuosa per la cura dei tumori solidi, ma il fatto che siano un campo piuttosto nuovo lascia speranze nella comunità scientifica sul loro utilizzo.